万彧多次在丞相濮阳兴、左将军张布面前称孙皓才识明断，能与长沙桓王孙策相比，又好学、奉遵法度，于是众人共立孙皓为君。
孙皓经常在宴会中，趁著酒酣时，下令侍臣嘲弄大臣，并以此为乐。时任左丞相的万彧，被王蕃嘲讽：“鱼平时生活在水底中，一旦离水，就要被逼相濡以沫，是什么原因? 万物皆有本性，不可以强行改变。万彧就仿似出身溪谷，明知是一只羊，却要披着虎皮，徒受显赫的宠信、超越三公九卿的地位。即使犬马，都会懂得感恩图报，万彧你又应该怎么报答？”
万彧便回答：“唐虞一朝，并无胡乱被举荐的人才；造父家门前，亦无劣马跛驴出现。王蕃在上诬蔑圣上明选，在下则诽谤国家栋梁，甚至要他要中伤太阳与月亮亦毫不在乎，可见此人是何等不知自量。”
东吴宫中主事的人都是选用亲近的人担任，万彧陈说亲近的人见识浅陋，应选用品质好的人，孙皓就命令负责官员，寻找忠诚清正的人，以符合选用，于是任用大司农楼玄为宫下镇、禁中候，负责殿中事务。
孙皓得志后，粗暴骄盈，多所忌讳，喜好酒色，士民失望。张布、濮阳兴后悔拥立他，万彧趁机陷害二人，孙皓于是将张布、濮阳兴迁徙到广州，又遣人追杀二人，并夷灭三族。
东吴遣施绩进兵江夏，万彧攻打襄阳，结果万彧被晋荆州刺史胡烈击败，施绩也战败而归。
孙皓率大众出华里，万彧与丁奉、留平密谋：“此行不急，如果到了华里还不回头，国家社稷之事为重，我们不得不先回去。”
孙皓大会群臣，特意给万彧饮用毒酒，传酒的人私自减少毒量；又给留平毒酒，留平察觉，服用解药，最终两人都得以幸免。但万彧还是选择自杀，留平心中忧郁，也在一个多月后去世。
统率加20，魅力加10，个性改为教唆、言毒、慎重、消沉，阵型改为鹤翼阵、投石，战法改为挑衅、谩骂、投石，政策减1级。